Asas Rancangan Obat yang Rasional

Pengertian Rancangan Obat

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.  Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

B.Tujuan dari rancangan obat

Pada awalnya tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan

kenyamanan pemakaian obat. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

C. Langkah-langkah perancangan obat :

1.      Mencari senyawa penuntun (lead compound),

yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

2.      Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),

Yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.

3.      Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch (model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, , f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,π ∂, ∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B₁-B5.

4.      Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan”terbaik” secra hipotesis.

5.      Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6.      Merancang aturan dosis yang sesuai

Evaluasi Klinik

Langkah ke 5, 6 dan 7 pada umumnya melibatkan bidang disiplin ilmu yang lain

seperti farmasetika, farmakologi, biokimia, toksikologi dan kedokteran.

D. Langkah Penting dalam Pengembangan Obat

7.i.1.a. Mencari Senyawa Penuntun

Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound, parent compound) antara lain:

7.i.1. Penapisan Acak Senyawa Produk Alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan karena penapisan secara masal dari bahan alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa penuntun.

7.i.2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara tidak Sengaja atau  Kebetulan Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium  atau klinik oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.

Contoh :

Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan naftalen untuk pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid,yang ternyata mempunyai efek antipiretik.

7.i.3. Uji Metabolit Obat

Mungkin Memberikan Aktivitas Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun.

Contoh : Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri.

7.i.4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun. Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein tersebut.

Contoh :

Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi

Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada double heliks ADN.

5.Studi Perbandingan Biokimia

Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari mikroorganisme, mamalia dan manusia. Dalam hal ini studi perbandingan proses biokimia sangat penting karena dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.

6. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda pula tipe reseptornya.

Contoh ; aktivitas α-dan β-adrenergik turunan katekolamin, subsitusi gugus yang terikat pada atom N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas α-adrenergik, sedang inti katekol berhubungan dengan aktivitas β- adrenergik.

7. Efek Samping Obat

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.

Contoh ; Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer yang paten, seperti klorpromazin.

8. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat

Senyawa antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk yang terjadi pada reaksi sintesis.

A + B C (senyawa antara) + D (produk akhir)

Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir, dan mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai senyawa penuntun.

Merancang Struktur Kimia Baru dan Penetapan Aktivitas Biologis

Dasar pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa secara kimia murni kemudian dilakukan penapisan aktivitas biologisnya secara acak lengkap dengan harapan beberapa diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas yang berguna.  Diperkirakan untuk mendapatkan obat antikejang baru, diperlukan penapisan lebih kurang 500.000 senyawa kimia.

Contoh lain adalah cara penapisan acak secara langsung dan rasional dalam usaha mndapatkan obat antimalaria seperti klorokuin, ternyata memerlukan penapisan lebih kurang 14.000 senyawa kimia. Obat yang didapat dengan metode ini antara lain adalah asetaminofen,sebagai hasil metabolit asetanilid atau fenasitin , sikloguanil dari klorguanid, desipramin, dari imipramin, oksofenarsin dari arsfenamin, dan oksifenabutazon dari fenilbutazon.

b. Pengembangan Senyawa Penuntun

Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut dengan tujuan pengembangan subsitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal, tujuan perubahan spectrum aktivitas, dan tujuan modulasi farmakokinetik.

1. Pengembangan substituisi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten,spesifik, aman, dan efek samping minimal.

2. Pengubahan spektrum aktivitas

Contoh :

a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik.

b. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke dalam     molekul

c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda

d.Memperkecil efek samping obat

e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu

3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik

yaitu mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.

a.       Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek,yaitu mengatur hubungan   antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat. Contoh: pengembangan turunan benzil penisilin sehingga tahan terhadap asam lambung dan dapat diberikan peroral, seperti ampisilin.

b.      Modulasi hubungn waktu-kadar,yaitu dengan membuat sedian depo atau

sediaan lepas lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama,atau dibuat

sediaan intravena bila diinginkan efek obat yang cepat.

b.i.1. Ester dari hormon steroid yang sangat lipofilik,seperti hidroksi progesterone kaproat dan medroksi progesteron asetat, obat kontrasepsi yang bila diberikan secara intramuskular,efektif selama lebih kurang tiga bulan.

b.i.2. Bentuk garam sodium dari deksametason dapat dibuat sediaan    intravena,yang digunakan bila diinginkan efek obat secara cepat.

c.       Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen. Misalnya obat dibuat hidrofilik kuat sehingga tidak dapat menembus membran biologis tertentu dan efek pada kompartemen tertentu. Contoh: sulfatiasol dirancang dalam bentuk hemiptalil(ptalilsulfatiasol) atau hemisuksinil amida(suksisnilsulfatiasol) yang sukar diabsorsi dalam saluran cerna,sehingga efektif untuk poengobatan infeksi saluran cerna.

c. Prosedur Pengembangan Obat

Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan perubahan stuktur dan sifat kimia fisika sebagai berikut:

a.        Pembuatan sediaan homolog.

Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping.

b.      Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada.

Contoh : pengembangan turunan sulfonamida dan turunan penisilin.

c.       Melakukan penyederhanaan struktur.

Contoh: penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat) dihasilkan benzokain dan prokain.

d.      Konversi produk alami.

Contoh : aktivitas dan -adrenergik dari turunan katekolamin α β

e.       Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen.

Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol

f.       Penggunaan prinsip isosterik

g.      penggantian gugus ester (COO) pada molekul prokain, senyawa   anestesi setempat, dengan gugus amida (CONH) akan menghasilkan prokainamid yang berkhasiat antiaritmia.

h.      Memisahkan campuran isomer

i.        Pembentukan senyawa kembar

j.        Modifikasi molekul secara alami.

k.      Transformasi mikroba

d. Rancangan Obat Rasional

Impian ahli kimia madisinal dan farmakogi adalah dapat membuat obat yang aktif secara farmakologis dan bekerja sangat selektif melalui rancangan rasional yang benar. Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang hal-hal berikut :

a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pda tingkat molekul dan tingkat elektronik.

b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis

    Reseptor obat dan topografi tiga dimensi

d. Model interaksi obat reseptor

e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik

f. Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob, elektronik dan sterik) dengan

    aktivitas biologis

g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia

h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup

i.  Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia dan parasit

Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah :

a.       Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer assited Drug Design = CADD)' terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat      dalam aktivitas obat,hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbit molekul

           Program komputer untuk rancangan obat rasional antara lain :

1) BIOCES : Biochemical Expert System, untuk model protein, rekayasa protein

                     dan Kimia Medisinal

2) CoMFA : Comparative Moleculer Field Analysis (SYBYL).

3) EMIL : Example Mediated Innovation for Lead Evolution, untuk mencari

                 evolusi atau rancangan analog.

4) MMMS : untuk model molekul, rancangan obat dan perhitungan kimia

                    kuantum.

5) GREEN : untuk studi struktur reseptor

6) RECEPT : untuk rasional superkomposisi molekul dan mapping reseptor

7) MMS-X : untuk rancangan obat, mapping reseptor dan analisis konformasi

                     Program komputer untuk menghubungkan struktur molekul dengan

                     aktivitas biologis antara lain :

a)      ALS : Adaptive Least Square

b)      LDA : Linear Discriminant Analysis

c)      SIMCA :Statistical Isolinear Multiple Compound Analysis

d)     LLM ;Linear Learning Machine

e)      SAS : Statitistical Analysis System

f)       HANSCH : metode Hansch,regresi linear.

g)      QSAR : analisis regresi dan de novo

Program komputer untuk analisis struktur molekul:

1)      CIS : Chemical Information System, berisi data-data sp[ektra massa,¹³C NMR, ¹H NMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.

2)      CONGEN : Constained Structure Generation, bagian dari program DENDRAL, untuk membantu elusidasi struktur sistem cinci,substitusi isomer,rangka terpen, dan senyawa produk alam

Program komputer untuk rancangan sintesis organik

- SECS : Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX, untuk

menentukan jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur.

b.      Grafik molekul,

terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model

molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.

Program komputer yang digunakan antara lain ;

a.       3D-CG (3 Dimensional Computer Graphics) .

b.      LHASA : Grafik struktur interaktif,untuk sintesis organik

c.       OCCS ; grafik struktur interaktif,untuk sintesi organik

d.      PROPHET : Model bangunan tiga dimensi, tabulasi, graphics, dan analisis

statistik data farmakologis

e.       MOLPAT ; untuk mencari pola farmakoforik

f.       Pengenalan pola (Pattern recognition), untuk seleksi senyswa-senyawa yang diinginkan.

Program komputer yang digunakan: ADAPT

d. Kesesuaian reseptor (Reseptor-fit), untuk karakterisasi reseptor

farmakologis dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

Contoh obat yang diketemukan melalui rancangan rasional antara lain ;

1.      Pralidoksin, senyawa reaktivator kolinesterase,digunakan sebagai obat

penunjang atropin pada pengobatan keracunan oleh senyawa organofosfat.

2.      Asiklovir, senyawa antivirus yang efektif terhadap herpes; dapat mengikat

secara kuat dan spesifik enzim timidikinase pada virus herpes

3.      Brokresin, penghambat histidin dekarboksilase, enzim yang berperan pada

biosintesis histamin; sehingga dapat bekerja sebagai antihistamin yang poten

4.      Kaptopril, suatu penghambat enzim pengubahangiotensin (ACE inhibitor),

yang digunakan sebagai antihipertensi.

5.      α-Metildopa, suatu penghambat enzim l-asam amino aromatik

dekarboksilase, yang digunakan untuk pengobatan hipertensi.

Dari berbagai macam cara untuk mendapatkan obat di atas, modifikasi

molekul dan rancangan obat secara rasional merupakan cara yang sekarang

banyak dilakkukan dan dikembangkan oleh para ahli farmasi, kimia, kedokteran,

dan farmakologi dalam usaha membuat obat-obat baru. Dengan kemajuan teknologi komputer, maka diperkirakan pada awal abad 21 akan lebih banyak diketahui struktur molekul reseptor secara tiga dimensi, sehingga diketahui cara kerja obat pada tingkat molekul dan peran berbagai kekuatan fisik dan kimia pada proses interaksi obt-reseptor. Hal tersebut akan lebih mendorong ditemukannya molekul obat baru yang dirancang secara rasional.

Sumber :

Siswandono, B.S. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya:Airlangga University Press.

http://dokumen.tips/documents/makalah-rancangan-obat-rasionaldocx.html diakses pada tanggal 11 April 2016 pukul 16.30 WIB

Antihistamin golongan Propilamin

Mekanisme Terjadinya Nyeri

ALUR PERJALANAN NYERI (NOCICEPTIVE PATHWAY)

              

                    

Gambar 1. Alur Terjadinya Nyeri

Perjalanan nyeri termasuk suatu rangkaian proses neurofisiologis kompleks yang disebut sebagai nosiseptif (nociception) yang merefleksikan empat proses komponen yang nyata yaitu transduksi, transmisi, modulasi dan persepsi, dimana terjadinya stimuli yang kuat diperifer sampai dirasakannya nyeri di susunan saraf pusat (cortex cerebri).Dimana Nyeri berdasarkan mekanismenya melibatkan persepsi dan respon terhadap nyeri tersebut. (McGuire & Sheilder, 1993;Turk & Flor, 1999). Keempat proses tersebut akan dijelaskan sebagai berikut:

Transduksi/Transduction

Transduksi adalah adalah proses dari stimulasi nyeri dikonversi ke bentuk yang dapat diakses oleh otak (Turk & Flor,1999) atau Proses dimana stimulus noksius diubah ke impuls elektrikal pada ujung saraf. Proses transduksi dimulai ketika nociceptor (reseptor yang berfungsi  untuk menerima rangsang nyeri) teraktivasi yaitu oleh suatu stimuli kuat (noxion stimuli)seperti tekanan fisik kimia, suhu dirubah menjadi suatu aktifitas listrik yang akan diterima ujung-ujung saraf perifer (nerve ending) atau organ-organ tubuh (reseptor meisneri, merkel, corpusculum paccini, golgi mazoni). Aktivasi reseptor ini (nociceptors) merupakan sebagai bentuk respon terhadap stimulus yang datang seperti kerusakan jaringan.Kerusakan jaringan karena trauma baik trauma pembedahan atau trauma lainnya menyebabkan sintesa prostaglandin, dimana prostaglandin inilah yang akan menyebabkan sensitisasi dari reseptor-reseptor nosiseptif dan dikeluarkannya zat-zat mediator nyeri seperti histamin, serotonin yang akan menimbulkan sensasi nyeri. Keadaan ini dikenal sebagai sensitisasi perifer.

Transmisi/Transmission

Transmisi adalah serangkaian kejadian-kejadian neural yang membawa impuls listrik melalui sistem saraf ke area otak. Proses transmisi melibatkan saraf aferen yang terbentuk dari serat saraf berdiameter kecil ke sedang serta yang berdiameter besar (Davis, 2003). Saraf aferen akan ber-axon pada dorsal horn di  spinalis. Selanjutnya transmisi ini  dilanjutkan melalui sistem  contralateral spinalthalamic melalui  ventral lateral dari  thalamus menuju cortex serebral dimana proses penyaluran impuls melalui saraf sensori sebagai lanjutan proses transduksi melalui serabut A-delta dan serabut C dari perifer ke medulla spinalis, dimana impuls tersebut mengalami modulasi sebelum diteruskan ke thalamus oleh tractus spino-thalamicus dan sebagian ke traktus spinoretikularis. Traktus spinoretikularis terutama membawa rangsangan dari organ-organ yang lebih dalam dan viseral serta berhubungan dengan nyeri yang lebih difus dan melibatkan emosi. Selain itu juga serabut-serabut saraf disini mempunyai sinaps interneuron dengan saraf-saraf berdiameter besar dan bermielin. Selanjutnya impuls disalurkan ke thalamus dan somatosensoris di cortex cerebri dan dirasakan sebagai persepsi nyeri.

Modulasi/Modulation

Proses modulasi mengacu kepada aktivitas neural dalam upaya mengontrol jalur transmisi  nociceptor tersebut (Turk & Flor, 1999). Proses modulasi melibatkan system neural yang komplek. Ketika impuls nyeri sampai di pusat saraf, transmisi  impuls nyeri ini akan dikontrol oleh system saraf pusat dan mentransmisikan impuls nyeri ini ke bagian lain dari sistem saraf seperti bagian cortex. Selanjutnya impuls nyeri ini akan ditransmisikan melalui saraf-saraf descend ke tulang belakang untuk memodulasi efektor. Proses perubahan transmisi nyeri yang terjadi di susunan saraf pusat (medulla spinalis dan otak). Proses terjadinya interaksi antara sistem analgesik endogen yang dihasilkan oleh tubuh kita dengan input nyeri yang masuk ke kornu posterior medulla spinalis merupakan proses ascenden yang dikontrol oleh otak. Analgesik endogen (enkefalin, endorphin, serotonin, noradrenalin) dapat menekan impuls nyeri pada kornu posterior medulla spinalis. Dimana kornu posterior sebagai pintu dapat terbuka dan tertutup untuk menyalurkan impuls nyeri untuk analgesik endogen tersebut. Inilah yang menyebabkan persepsi nyeri sangat subjektif pada setiap orang.

Persepsi/Perception

Hasil akhir dari proses interaksi yang kompleks dari proses tranduksi, transmisi dan modulasi yang pada akhirnya akan menghasilkan suatu proses subjektif yang dikenal sebagai persepsi nyeri, yang diperkirakan terjadi pada thalamus dengan korteks sebagai diskriminasi dari sensorik.Persepsi adalah proses yang subjective(Turk & Flor, 1999). Proses persepsi ini tidak hanya berkaitan dengan proses fisiologis atau proses anatomis saja (McGuire & Sheildler, 1993), akan tetapi juga meliputi cognition(pengenalan) dan memory (mengingat) (Davis, 2003). Oleh karena itu, faktor psikologis, emosional, dan berhavioral (perilaku) juga muncul sebagai respon dalam mempersepsikan pengalaman nyeri tersebut. Proses persepsi ini jugalah yang menjadikan nyeri tersebut suatu fenomena yang melibatkan multidimensional.

Sumber :

Ardinata,D.November 2007.Multidimensional Nyeri.Jurnal Keperawatan Rufaidah Sumatera Utara.Volume 2,No. 2. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/21184/1/ruf-nov2007-2 (1).pdf diakses tanggal 26 Maret 2016 pukul 11.30 WIB